El origen de la ciudad se remonta al pueblo fundado por Francisco de Merlo en 1755.
Comerciante, funcionario del Cabildo y miembro de la élite social de Buenos Aires, Francisco de Merlo, ya en la década de 1710 en el Pago de La Matanza, el Pago de Las Conchas y el Pago de La Costa. En Las Conchas, Merlo adquiere tierras situadas en ambos lados del curso superior del Río de Las Conchas y construye el casco de estancia en terreno elevado a pocos cientos de metros del Camino Real del Oeste.
En 1727 Francisco de Merlo construye un oratorio en el casco de estancia y entronice una imagen de la Inmaculada Concepción que solía estar erigida a un costado del Camino Real del Oeste, en donde los viajeros se arrodillaban y se encomendaban a la Virgen antes de entrar en territorio de los indios pampas, motivo por lo cual la advocación era conocida como Nuestra Señora del Camino.
El 23 de octubre de 1730, el Cabildo Eclesiástico de Buenos Aires creó seis curatos o parroquias en la campaña, siendo designada la capilla de Francisco de Merlo parroquia interina del Curato de La Matanza, curato que tenía como límites el actual barrio de Balvanera, San Martín y los ríos Reconquista, Salado y Matanza. Su primer cura párroco fue Javier Francisco Moraga, que asumió en 1731, sucedido en 1732 por el hijo de Francisco de Merlo, Juan Antonio Merlo.
Hacia 1738 Francisco de Merlo solicita autorización para fundar un pueblo al Cabildo de Buenos Aires aduciendo, entre otras cosas, que el pueblo más cercano de Buenos Aires era Santa Fe, a 100 leguas de distancia.
Hacia 1740 el casco de estancia de Merlo estaba en la frontera con el indio, una frontera que se extendía por los actuales pueblos de Magdalena, San Vicente, Morón, Merlo, Luján, San Antonio de Areco, Baradero, San Pedro y San Nicolás. Solo en 1781 la frontera se traslada al Río Salado con la construcción de una serie de fuertes. La frontera era muy vulnerable, tanto así que cien años después, en 1845, el vecino Juan Cruz Dambolena denunció que había sido atacado por una partida de indios pampas en las afueras mismas del pueblo de Merlo.
En 1740 el cacique de los pampas, Cangapol, unido a picunches y huiliches, lanza dos terribles malones sobre Luján y Arrecifes como represalia por el asesinato de su primo Tolmicháyá; los ataques dejan como saldo 800 vecinos asesinados.[3] En Buenos Aires cundió el pánico y el ataque alcanzó a las cercanías de la estancia de Merlo y este acontecimiento motivó a Francisco de Merlo pidiese prestado un cañón y otras armas para defender su estancia del ataque de los aborígenes.
El malón de 1740 tuvo como consecuencia que alrededor del casco de estancia de Merlo se formara un caserío. En 1743 Francisco de Merlo solicita nuevamente autorización al rey, solicitud que será respondida favorablemente en 1755.
Luego de recibir la autorización del rey, el 28 de agosto de 1755, Francisco de Merlo funda la Villa de San Antonio del Camino. La autorización real también otorgaba a Merlo el derecho de usar escudo de armas y de constituir un cabildo para el pueblo, el que nunca se logró conformar.
Si bien el pueblo se fundó como Villa San Antonio del Camino, el pueblo se conocía como Merlo, Capilla de Merlo u Oratorio de Merlo, aún en vida del mismo Francisco de Merlo.
El pueblo se apiñaba alrededor del casco de estancia y capilla de Merlo, en lo que hoy es el centro histórico de la ciudad, en el distrito de Merlo Centro. Según el primer censo realizado el 10 de junio de 1742, en el pueblo había 75 personas agrupadas en 15 familias, sin contar a la familia Merlo y sus peones y esclavos; un nuevo censo en 1755 da como resultado 111 habitantes distribuidos en 24 familias. Ya en 1749 funcionaba una escuela de primeras letras exclusiva para varones que aún funcionaba en la década de 1830 y que era solventada por Merlo y atendida por los padres mercedarios.
En 1758, a la muerte de Merlo, las tierras alrededor del pueblo pasaron a manos de la Orden de los Padres Mercedarios. En el transcurso de los años los mercedarios construyeron un hospicio al lado de la capilla — en la cuadra de Avenida de la calle Real, Rawson y 25 de mayo — y explotaron las tierras bajo la forma de estancia, con numeroso ganado mayor y menor y con el trabajo esclavo de más de cincuenta afroamericanos. Para aquellos tiempos, alrededor de la capilla había cerca de 20 familias en tan solo 20 hectáreas.
Los informes de las autoridades son desalentadores con respecto al pueblo.
En 1761, un informe de la Real Audiencia de Charcas dice que el pueblo está:
... muy a los principios y no puede denominarse pueblo, así como el escaso número de habitantes como por faltarle los principales y primeros requisitos para ello, y según se sabe, al presente se halla en el mismo estado.
En 1765, el Obispo de Buenos Aires, Manuel Antonio de la Torre, agrega:
... El pueblo que se supone fundado, ha sido intencional o imaginario, porque con efecto no hay pueblo alguno en el insinuado territorio de Merlo, distante de esta ciudad como cuatro leguas, solamente se halla un consulario con idea de religioso claustro contigua a una moderada Capilla dedicada a Nuestra Señora de las Mercedes, con decente aseo, la cual ha servido con permiso del fundador, y está sirviendo de parroquia interina que los feligreses del nuevo Curato intitulado de Las Conchas, fundase y erigiesen su primera Iglesia Parroquial que hasta el presente no se ha fabricado por ser lo más de la feligresía, gente muy pobre.
En 1773 la construcción de un puente conocido como el Puente de Márquez hace que el tráfico de personas y comercio se desvíe del Camino Real del Oeste al Camino de los Gaona, provocando el aislamiento del pueblo de Merlo que languidece en el olvido por cien años.
En 1776 la parroquia de Merlo se traslada hacia el pueblo de Morón lo que acentuó la decadencia del pueblo.
La iglesia de los mercedarios es designada viceparroquia del curato y continuará en funciones hasta 1826, cuando se tiene la última noticia de la presencia de un sacerdote en el pueblo.
En 1810 Merlo era solo un pueblo de frontera a donde los pampas solían acercarse para comerciar con los criollos.
Con el tiempo, y por la pobreza de la población, los mercedarios abandonaron y en 1823 el hospicio había ya dejado de funcionar tal como lo expresa Fray Manuel Aparicio: «... esto está concluido»
En 1836, el agrimensor Feliciano Chiclana describe al pueblo de Merlo:
... se encuentra una Capilla también llamada de Merlo, arruinada y dieciséis casas de material y de paja en la traza del PuebloEn 1950 la Avenida Ituzaingó cambia su nombre por Avenida del Libertador, al conmemorarse el centenario de la muerte del general José de San Martín.
El pueblo de Merlo, que hace ese entonces se limitaba a unas pocas manzanas que bordeaban la avenida principal, multiplicó su extensión varias veces y el pueblo se extendió rápidamente hacia el interior, en donde antes había solo fincas y granjas lecheras, con humildes barriadas que alcanzaban las márgenes del distante Río Reconquista.
Al igual de lo que sucedía cien años antes, se consolidaron dos zonas bien distintas en Merlo: lo que fueran El Pueblito y La Estación ahora era conocido como Merlo Centro, un distrito de clase media que rodeaba a la estación de ferrocarril, con lugares de esparcimiento y diversión y que poseía todos los servicios públicos, y por otro lado, las populosas barriadas humildes de calles polvorientas que carecían de la mayoría de los servicio públicos elementales.
En la década de 1950 Merlo creció aceleradamente y a medida que crecía la población se crearon los primeros colegios secundarios en Merlo; uno de los primeros colegios secundarios públicos fueron el Colegio Bernardo Houssay y el Colegio Nacional Manuel Belgrano de Merlo, que comenzó a funcionar en 1960. En la misma década comenzó a funcionar la Escuela de Educación Técnica 1. En los años sesenta comenzaron a funcionar la Escuela Técnica 2 y junto con instituciones de educación secundaria de gestión privada como el Instituto Francisco de Merlo y el Colegio de las Consolatas, entre otras.
En aquellos años Merlo se encontraba rezagada con respecto a la pujante San Antonio de Padua y para crear un centro comercial más grande se decidió ampliar la Avenida Libertador, quitando el bulevar que reducía la calzada de la avenida.
En 1980, durante la intendencia del comodoro Luis Pastor, se construye el puente vial Héroes de Malvinas. En ese mismo año la Municipalidad pone en funcionamiento la primera computadora que hubo en Merlo, destinada a procesar la información necesaria para la administración del municipio. En 1988 se remodela el hospital municipal y se le cambia el nombre por el de Hospital Municipal Eva Perón.
Merlo aún conserva el aspecto de pueblo tranquilo, de casas bajas aunque en 2010 se ha producido un desarrollo inmobiliario con la construcción de pequeños edificios de cuatro y cinco pisos de altura.
